Irland er det EU-land, der har oplevet de væsentligste konsekvenser af Brexit på grund af de tætte bånd til UK både økonomisk, handelsmæssigt og politisk. Konkret har man set, at Irland samlet set er begyndt at handle forholdsmæssigt mindre med Storbritannien og er begyndt at handle mere med særligt andre europæiske lande. Ændringerne i handelsstrømmene kommer som følge af irske virksomheders ønske om at undgå told, afgifter, papirarbejde, og leveringsforsinkelser på varer fra Storbritannien.
En anden grund til, at Brexit har haft så stor betydning i Irland, skyldes de udfordringer Brexit medførte for opretholdelsen af Langfredagsaftalen og mere specifikt den åbne grænse mellem Irland og Nordirland. Langfredagsaftalen (også kendt som Belfastaftalen) af 1998 mellem Storbritannien og Irland genindførte lokalt selvstyre i Nordirland. Aftalen endte den langvarige konflikt, som herskede i Nordirland fra 1968-1998 (også kendt som the Troubles), og er den dag i dag stadig grundlaget for fred i regionen. Aftalen placerer Nordirlands forfatningsmæssige status i hænderne på borgerne, og et flertal vil gennem en folkeafstemning, i såvel Nordirland som i Irland, kunne beslutte sig for et forenet Irland. Borgere født i Nordirland kan identificere sig som irske, britiske eller begge dele. Langfredagsaftalen medførte yderligere, at der ikke eksisterer nogen fysisk grænse mellem Irland og Nordirland.
Grænsen mellem Irland og Nordirland, og bevarelsen af Langfredagsaftalen, var et afgørende element af Brexitforhandlingerne mellem EU og UK, som i 2021 endte med, at man indførte Nordirland-protokollen. Protokollen indebærer, at Nordirland fortsat vil være tilknyttet EU’s toldunion, og at import til Nordirland som udgangspunkt vil være dækket af EU’s toldsatser og -regler. Modellen indebærer, at man undgår kontrol på selve grænsen mellem Irland og Nordirland, og at kontrol i stedet vil ske mellem Nordirland og resten af Storbritannien. Dermed opretholdes Langfredagsaftalen og grænsen mellem Irland og Nordirland kan forblive åben.
Nordirland-protokollen blev dog efter indførelse mødt af meget modstand fra UK og pro-britiske borgere i Nordirland, da de følte af Nordirland i højere grad var afskåret fra resten af Storbritannien. Det ledte til, at EU og UK i starten af 2023 kunne præsentere en principaftale inden for Nordirland-protokollen (kaldet Windsorrammen). Den nye principaftale skal gøre Nordirland-protokollen mere smidig ved blandt andet at indføre en såkaldt ”grøn bane” mellem Nordirland og resten af Storbritannien. Denne grønne bane skal sikre at vare, som rejser inden for Storbritannien og dermed ikke krydser grænsen mellem Irland og Nordirland, kan transporteres uden told og grænsekontrol. Dermed fastslås Nordirlands plads i Storbritanniens indre marked.